ABD ve Avustralya’da yürütülen araştırmada, CRISPR-Cas9 teknolojisiyle uygulanan deneysel tedavi, en yüksek dozu alan dört hastanın LDL kolesterolünü bir yıl boyunca yaklaşık yüzde 53 oranında düşürdü. Çalışma, tedavinin kalıcı etkisine ilişkin ilk verileri ortaya koydu.
YÜKSEK KOLESTEROL TEDAVİSİNDE GEN DÜZENLEME
Cleveland Clinic araştırmacılarının yürüttüğü pilot çalışma, ilaçlara yanıt vermeyen, tehlikeli derecede yüksek kolesterol düzeylerine sahip 15 hastayı kapsadı. Katılımcılara, karaciğerde bulunan ANGPTL3 genini hedefleyen CRISPR-Cas9 tabanlı tedavinin beş farklı dozu uygulandı.
Çalışmanın ilk sonuçları Kasım 2025’te The New England Journal of Medicine dergisinde yayımlandı. Cuma günü yayımlanan yeni veriler ise tedavinin etkilerinin bir yıl boyunca sürdüğünü gösterdi.
Araştırmanın başyazarı, Cleveland Clinic Kalp, Damar ve Göğüs Enstitüsü’nde koruyucu kardiyoloji uzmanı Dr. Luke Laffin, “Bunun gerçekten tek seferlik bir işlem olup olmayacağı her zaman soruydu” dedi.
Laffin, “Bu yeni veriler, tedaviden 60 gün sonra LDL kolesterol ve trigliseritlerde gördüğümüz düşüşlerin bir yıldan uzun süre devam ettiğini gösteriyor. En yüksek dozu alan kişilerde düşüş kalıcı ve güvenli görünüyor” ifadelerini kullandı.
EN YÜKSEK DOZDA KOLESTEROL YÜZDE 53 DÜŞTÜ
Araştırmada hastalara kilogram başına 0,1, 0,3, 0,6, 0,7 ve 0,8 miligram olmak üzere beş farklı doz uygulandı.
İnfüzyondan iki ay sonra yapılan ölçümlerde, kilogram başına 0,8 miligramlık en yüksek dozu alan hastaların trigliserit düzeyleri ortalama yüzde 55, LDL kolesterol düzeyleri ise yaklaşık yüzde 50 azaldı. Bir yıl sonra trigliseritlerdeki düşüş yüzde 48’e, LDL kolesteroldeki düşüş ise yaklaşık yüzde 53’e ulaştı.
Düşük yoğunluklu lipoprotein olarak bilinen LDL, kalp damar hastalıklarıyla ilişkili “kötü kolesterol” türü. Trigliseritler de kanda bulunan ve yüksek düzeyleri kalp damar hastalığı riskini artırabilen bir yağ türü.
Çalışmaya katılmayan, Massachusetts General Hospital’da koruyucu kardiyoloji direktörü Dr. Pradeep Natarajan, günümüzde kullanılan ilaçların da LDL kolesterolü araştırmada görülen düzeylere kadar düşürebildiğini belirtti.
Natarajan, “Hatta bazı ilaçlar biraz daha güçlü” dedi.
Tipik bir LDL düzeyi yaklaşık 100 olarak kabul ediliyor. Kalp hastalığı bulunan veya kolesterolü doğuştan kontrol edilmesi zor olan kişilerde ise hekimler LDL’nin 40 ya da 50 düzeylerine indirilmesini tercih edebiliyor. Natarajan, bu seviyelere yalnızca beslenme ve yaşam tarzı değişiklikleriyle ulaşmanın oldukça zor olduğunu söyledi.
ANGPTL3 GENİ KARACİĞERDE HEDEFLENİYOR
Tedavinin geliştirilmesinde, ANGPTL3 geninde bulunan doğal bir mutasyon etkili oldu. Bu gen, LDL kolesterol ve trigliseritlerin düzenlenmesinde rol oynuyor.
Uzmanlara göre ABD’de yaklaşık her 250 kişiden birinde bulunan mutasyon, genin bir veya iki kopyasının devre dışı kalmasına neden oluyor. Bu kişilerde LDL kolesterol ve trigliserit düzeyleri yaşam boyunca düşük kalırken, kalp hastalığı riski de azalıyor.
Çalışmanın kıdemli yazarı Dr. Steven Nissen, “Bu, kalp damar hastalıklarına karşı koruyucu olan, doğal olarak ortaya çıkan bir mutasyon. CRISPR artık elimizde olduğuna göre, diğer insanların genlerini de değiştirerek onların da bu korumaya sahip olmasını sağlayabiliriz” dedi.
Doğal mutasyona sahip kişilerde ANGPTL3 geni vücuttaki her hücrede devre dışı bulunuyor. Deneysel tedavi ise yalnızca karaciğeri hedefliyor. Karaciğer, trigliseritlerin sentezlenmesi, kolesterol üretimi ve kandaki fazla yağların uzaklaştırılmasında rol oynuyor.
Nissen, tedavinin karaciğerle sınırlı kalmasının uzun vadeli güvenlik açısından rahatlatıcı olduğunu, bunun vücudun diğer bölgelerindeki genlerin de değiştirilmesi ihtimalini azalttığını söyledi.
GEN TEDAVİSİNİN YAN ETKİLERİ İZLENİYOR
İlk tedavinin yan etkileri, çalışmaya göre çoğunlukla infüzyon bölgelerinde oluşan tahrişle sınırlı kaldı. Bir kişide omurga disk fıtığı görüldü. Bir başka hastada ise karaciğer hasarına işaret edebilecek enzimlerde artış yaşandı. Bu değerler iki hafta içinde normale döndü.
Bir hasta, infüzyondan altı ay sonra hayatını kaybetti. Nissen, bu kişinin ileri düzeyde kalp damar hastalığı bulunduğunu ve en düşük doz olan 0,1 miligramı aldığını belirtti.
Nissen, “Bu kişinin ölümünün çalışmayla herhangi bir ilgisi olduğunu düşünmüyoruz. Ayrıca ABD Gıda ve İlaç Dairesi, bu kişilerin çalışmalar tamamlandıktan sonra 15 yıl boyunca izlenmesini önerdi. Bu takip yapılacak” dedi.
Tedavi sonrasında HDL kolesterol olarak bilinen “iyi kolesterol” düzeylerinde de yaklaşık yüzde 20 düşüş görüldü. Bu azalma, hem iki ay hem de bir yıl sonraki ölçümlerde kaydedildi.
DAHA BÜYÜK KLİNİK ÇALIŞMALAR BEKLENİYOR
Araştırmacılar, tedavinin uzun vadeli etkilerini değerlendirmek amacıyla ABD ve Avustralya’da yeni bir klinik çalışma yürütüyor. Bu çalışmada en yüksek dozu alan hasta sayısının 40’a kadar çıkarılması planlanıyor.
Dr. Luke Laffin, yeni verilerin uzun vadeli beklentileri daha iyi anlamaya yardımcı olacağını söyledi. Tedavinin daha geniş kullanımına geçilebilmesi için ise ikinci ve üçüncü aşama klinik çalışmaların tamamlanması, ardından ABD Gıda ve İlaç Dairesi’nin onayı gerekiyor.
Laffin, “Çalışmanın şaşırtıcı sonuçlarından biri, insanların klinik çalışmalara katılmak için gösterdiği ilgi oldu. İnsanlar Amerikan Kalp Derneği’ni, Cleveland Clinic’i arıyordu. Hastaların genetik tedaviye istekli olup olmayacağını bilmiyorduk, ancak açıkça istekli olduklarını görüyoruz” dedi.
Araştırmanın sonuçları, yüksek kolesterol tedavisinde tek seferlik gen düzenleme yaklaşımının güvenliği ve kalıcılığına ilişkin daha fazla veriye ihtiyaç olduğunu ortaya koyuyor. Daha büyük çalışmaların sonuçları, tedavinin gelecekteki kullanım alanlarını belirleyecek.
